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大发注册张茁:血小板功能检测能指导抗血小板

  血小板作为血栓形成的关键因素,其功能检测有助于临床医师针对患者具体情况作出针对性治疗,理论上可以改善患者的临床转归。大发注册然而,多项既往研究证实血小板功能检测并未改善临床预后。在中国卒中学会第四届学术年会暨天坛国际脑血管病会议2018的卒中院内管理指南与实践-卒中与癫痫论坛上,来自首都医科大学北京安贞医院神经内科张茁教授对血小板功能检测是否指导抗血小板药治疗进行了精彩的解读。

  血小板功能检查包括血小板粘附试验、血小板聚集试验、 血小板释放试验及其他试验方法。

  血小板聚集是指血小板之间相互粘着的能力,其原理为体外诱导血小板聚集,通过不同手段检测聚集率,反映血小板功能。常见的检测方法包括LTA(光学比浊法)、 VerifyNow、TEG(血栓弹力图)、Plateletworks/PL-12、PFA-100/PFA-200、VASP(血管舒张剂刺激磷蛋白检测法)等。LTA被认为是“金标准”, VerifyNow原理类以LTA,下文具体介绍着4种方法:

  LTA(光学比浊法)被认为是“金标准”,其原理为在富含血小板的血浆中加入血小板激活剂使血小板发生聚集,血浆浊度减低,透光度增加,连续记录透光度的变化可判断血小板的聚集能力。不足之处是需制备富集血小板血浆,技术要求高,可重复性差,耗时长,难以标准化。主要应用于速传性血小板疾病,一般不用于抗血小板药物疗效监测。

  VerifyNow原理类以LTA,基于血小板聚集时光信号的改变,全血快速床旁卡式检测(15分钟),并获得FDA批准,与LTA检测结果相关度好。不仅可对阿司匹林检测,还可以对氯吡格雷检测。目前在国内检测费用比较高,普及比较低。

  原理类似于血小板计数仪 ,检测指标亦为血小板最大聚集百分比。其优点是采用全血标本百分比。其优点是采用全血标本 ,操作简便 、快速 、价格低廉。目前国内已有类似替代产品 ,但临床证据较少 ,其结果解读应慎重。

  原理与 Plateletworks类似,通过自动地对血样聚集前、聚集过程中及聚集后的血小板粒连续颗粒计数,比较血样在加入诱聚剂前、后血小板的数量变化,从而得到血小板功能水平的相关指标。国内研发,具有自主专利。

  能够诱导血小板聚集的诱聚剂有多种,包括肾上腺素、胶原、花生四烯酸(AA)和二磷酸腺苷(ADP)等。其中AA和ADP最为常用,也是目前多数医院检验科采用的诱聚剂。

  虽然检测血小板聚集功能的检测方法很多,但是这些方法都不能很好地标记血小板功能。不同个体对抗血小板药物治疗的反应性差异很大。过去临床上一直在关注血小板抵抗,主要包括临床抵抗、生化抵抗两个方面。临床抵抗是指使用抗血小板药物不能使患者免于缺血性心脑血管病事件,在规范服用药物情况下仍然发生了缺血性事件。生化抵抗是指服用抗血小板药物后不能引起血小板功能试验的预期改变。

  由于血小板抵抗的定义模糊、方法多样、标准不一。所以国际上统一不再使用血小板抵抗,统一使用“血小板反应多样性(VOR)”:

  ➤ 抗血小板治疗血小板高反应性(HRP)也可称之为“高残余血小板活性” ;

  ➤ 抗血小板治疗反应性降低:(1)治疗后血小板高反应性(血小板活性抑制不足):血栓事件发生风险可能较高;(2)治疗后血小板低反应性(血小板活性抑制过多):出血事件发生可能较高。

  抗血小板治疗后血小板高反应性(HPR)是指患者规范用药后,血小板功能检测显示血小板活性抑制不足,血小板聚集能力仍较强。

  有些研究显示,氯吡格雷联合阿司匹林治疗的冠脉支架植入(PCI)患者,不同方法检测的治疗后血小板高反应均提示不良临床预测。

  2011年J Am Coll Cardiol上的一项Meta分析,共纳入6个研究,3059例PCI患者,结果显示,HPR增加PCI患者各种不良临床结局的风险,PRU值每增加10个单位,复合血管事件风险增加4%,提示PCI患者治疗后血小板高反应性增加不良预后的风险。大发注册

  2013年Lancet上的ADAPT-DES的研究,共纳入冠脉药物涂层支架植入患者8665例,结果显示氯吡格雷治疗血小板高反应性增加PCI患者支架内血栓风险。

  但2012年Circulation上的ADRIE研究结果显示,各种检测方法,HPR均与稳定心绞痛患者的临床结局无相关。2012年JAMA上的TRILOGY ACS亚组研究结果显示,不论是使用哪一个PRU截断值定义为HRP,HRP均与临床结局无关联。

  PCI患者氯吡格雷治疗后血小板高反应性,増加术后血栓事件风险。非PCI患者氯吡格雷治疗后血小板高反应性,没有增加不良临床结局的风险。是否建议行血小板功能检测,以筛查氯吡格雷治疗后血小板高反应性?PCI患者临床证据充分,非PCI患者临床证据有待进一步充实。

  早期证据多为单一的阿司匹林治疗,显示治疗后血小板高反应性患者择期PCI后围手术期心肌坏死的风险增高2.9倍,长期临床缺血事件风险亦为高反应患者的2.8-3.5倍。不过在早期研究中,血小板反应性检测方法未达标准化,结果解读需谨慎。

  随着临床研究的发展,近期证据提示阿司匹林治疗血小板高反应性,未增加冠心病/PCI患者不良临床结局的风险。ADAPT-DES研究研究显示,PCI术后接受双联抗血小板治疗的患者,阿司匹林治疗低反应与缺血事件并无关联。ASCET研究(单中心RCT研究,1001例)结果显示,稳定型冠心病患者阿司匹林或氯吡格雷治疗,阿司匹林治疗后HRP与临床结局无关性。

  此外,卒中研究方面的证据表明,阿司匹林治疗后血小板高反应性,增加急性缺血性容中者不良临床结局的风险。因此,目前仍末推荐常规血小板功能检测,以筛查阿司匹林治疗后血小板高反应性。

  VASP-Guided Clopidogrel Thery结果显示,以VASP检测指导择期PCI患者的氯吡格雷负荷剂量,可减少30天支架内血栓形成风险,且不增加出血风险。

  CREATIVE研究结果显示,对氯吡格雷低反应患者,强化抗血小板策略(联合西洛他唑的三联抗血小板治疗)显著降低血小板反应性和 MACCE事件发生率,且不增加主要出血的风险。

  ISAR-HPR登记研究是一项来自德国两个分中心的PCI患者的非随机对照研究。结果显示,以血小板功指导临床治疗,患者30天死亡,支架内血栓风险均显著下降(HR分别为0.32、0.31)。

  2012年Stroke上的一项非随机对照研究,是一项关于血小板功能检测指导缺血性卒中/TIA治疗的探索性研究。共纳入250例缺血性卒中患者和74例TIA患者,采用LTA法检测血小板功能,阿司匹林低反应患者比例43%,氯吡格雷低反应患者比例35%。采用血小板功能检测指导抗血小板药物治疗后73例进行调整,251例未调整,结果显示主要结局发生率并未显著下降。结果提示以血小板功能指导卒中患者抗血小板药物治疗的临床预后并理想。

  2017年在Oncotarget上一项中国回顾性多中心的研究,共纳入812例缺血性卒中患者。结果显示对于阿司匹林无反应性患者中,血小板功能指导抗血小板治疗,缺血事件及缺血性卒中发生率显降低(HR分别为0.67,0.70)。

  2017年BMC Cardiovasc Disord上的一项荟萃分析,是关于血小板功能检测指导PCI患者抗血小板药物治疗的荟萃分析。共纳入13个RCT研究,7290例PCI患者,比较常规抗血小板治疗与血小板功能检测指导治疗临床疗效。结果显示,以血小板功能检测指导PCI患者抗血小板治疗,主要不良心血管事件/心血管死亡/支架内血栓形成风险显著下降40%~45%,出血风险与传统治疗策略没有差异。

  《血小板反应性国际工作组共识》提出了P2Y12受体拮抗剂的“治疗窗”概念,对治疗后适宜血小板的检测值界定了高限和低限(见图1)。

  欧美心血管指南对血小板功能检测的推荐几乎是零推荐,证据没有I级推荐(见表1)。必要时可以进行血小板功能检测,除部分特定情形,未推荐做为常规检测。

  2014年《抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议》建议:

  ➤ 阿司匹林治疗反应多样性的临床检测建议 :根据目前临床研究证据,已接受双联抗血小板治疗的患者,阿司匹林治疗反应对临床预后的判断价值尚不明确,不推荐常规筛查。

  ➤ P2Y12 抑制剂治疗反应监测推荐应用VerifyNow 或血小板血管扩张剂刺激磷蛋白(VASP)检测,无条件时可采用LTA方法,但需注意操作标准化。

  ➤ 对于ACS且接受PCI治疗的患者,建议行血小板功能检测以指导P2Y12抑制剂治疗方案:常规剂量氯吡格雷治疗时发生了支架血栓或血栓事件如心肌梗死;临床和介入手术结果预测血栓风险明显增高(如肥胖、糖尿病、肾功能不全、术中出现夹层、无复流等);左主干、单支开放血管(左主干等同病变)、多支血管病变、桥血管病变及弥漫病变需多枚支架重叠置入等高危病变PCI术后。

  ➤ 未行PCI,且经药物治疗病情稳定的ACS或稳定性心绞痛接受非复杂PCI者,不推荐常规HPR筛查。

  2014年美国卒中/TIA二级预防指南中对血小板功能的检测的推荐为证据尚不充分,需要进一步研究,尚未常规推荐以血小板功能指导临床用药。2018年美国卒中/TIA二级预防指南中尚未提及相关内容。

  ➤ 有选择性、有针对性地进行血小板功能检测(如高风险人群、支架置入术后患者)

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