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大发体育仅了解Tau蛋白定性还不够定量分析助力

  通过前文的描述(45年的传奇——解密Tau蛋白与神经科疾病的故事),我们知道了tau蛋白与神经科疾病的相互关系,然而,因不同疾病的不同病理生理机制、以及不同病程状态,其tau蛋白的值往往不同,通过对tau蛋白进一步定量分析有助于鉴别。

  Tau是一种微管结合蛋白,对神经轴突的稳定性具有重要作用,常在神经元内表达,也可分泌到脑脊液(CSF)中,很少可通过脑内淋巴调节系统和血液清除,此外,还有部分酶可帮助降解tau蛋白。在阿尔茨海默病(AD)中,神经轴变性导致来自神经元的tau释放增加,并被截短并磷酸化,导致近端轴浆的神经原纤维缠结(NFT)中的tau蛋白聚集(图1)。神经元轴索变性和缠结形成可通过总tau浓度(T-tau)和磷酸化tau(P-tau)的值来反映。

  tau蛋白可帮助固定稳定神经元微管,大发体育tau蛋白变性时,微管结构被破坏,失去正常功能,变性的tau蛋白相互聚集形成神经纤维缠结

  在AD 患者CSF中,T-tau和P-tau浓度均增加,是疾病严重程度的标志,浓度越高,病程进展越快。在神经轴索损伤但没有缠结的卒中和其他CNS疾病中,T-tau选择性增加,而P-tau浓度通常保持正常。在AD以外的tau蛋白病变(伴有神经变性和NFT的疾病)中,CSF 中T-tau和P-tau浓度通常不会改变。既往研究发现,CSF T-tau浓度通过PET检查已被证实与海马萎缩、皮质退化有关,大发体育可能与tau蛋白在皮质和无髓轴突中表达较多有关。

  2016年,Mattsson等研究了AD患者血清中tau水平与其认知、AD病理学以及CSF生物学标记物(Aβ、tau)等的关系,发表在在Neurology上。研究发现,血浆较高的tau水平与AD痴呆、CSF高tau水平、低Aβ水平有关,但结果与正常衰老人群(伴或不伴痴呆)有重叠,赞不支持血浆tau蛋白作为个人人群AD的生物学标记物。

  2017年,Rirchie等通过meta分析对1281名轻度认知功能障碍(MCI)患者进展为AD的风险与CSF T-tau、P-tau、T-tau/Aβ、P-tau/Aβ比率之间的关系进行了研究。研究结果见表1,经meta分析发现,CSF T-tau对于AD诊断的的中位特异性、敏感性、阳性然似比分别为72%、77%和2.72;CSF T-tau为47.5%、81%和1.55。值得注意的是,目前生物学标记物用于诊断AD的价值仍存在不确定性,尚无明确统一的阈值,该项研究发现CSF tau蛋白的敏感性较特异性高,对于明显认知障碍的个体排除AD可能的价值更大,但需结合其他临床和辅助检查结果防治误诊。

  2019年,Pase等完成了一项对1453名痴呆患者的血浆T-tau水平预测痴呆风险的前瞻性研究,认为其可作为痴呆危险分层的生物学标记物,发表在JAMA neurology上。研究发现,血浆T-tau水平增加与AD痴呆风险增加相关;血浆T-tau水平升高与认知功能下降相关,与尸检时海马体积缩小、NFT微小、微梗塞有关;且血浆T-tau水平与CSF中T-tau水平弱相关。

  CJD为朊蛋白病,典型表现为快速进展性痴呆,影像学可表现为纹状体、大脑皮层或丘脑DWI或FLARI高信号,可见“飘带征”,脑电图可见周期性三相波,脑脊液检查可见蛋白升高,14-3-3蛋白阳性、S100b阳性,但此类表现多在病程晚期显著。早期特异性诊断较为困难。

  2014年Skillbäck团队在JAMA neurology上发表了一篇关于CJD与tau蛋白关系的大样本回顾性研究。研究通过收集9765名在瑞典各大医院接受CSF tau蛋白检测的死者数据,其tau蛋白检测均在Sahlgrenska大学临床生化实验室进行,其中93例为CJD,52例经尸检确诊。通过测量每位患者CSF中的T-tau和P-tau水平,计算T-tau/P-tau比率,并根据死亡原因和死亡尸检分析生物标记物水平,发现CJD患者CSF T-tau水平升高,P-tau水平未见明显升高,T-tau/P-tau比率增加。T-tau1400 ng/L,T-tau/P-tau25时,诊断CJD的敏感性、特异性、阳性然似比分别为78.5%、99.0%和79.9%。与AD相比,其敏感性、特异性和阳性然似比分别为78.5%、99.6%和196.6;与其他痴呆症相比,分别为78.5%,99.3%和109.3。

  额颞叶痴呆(FTD)分为行为变异性(bvFTD)、原发性进行性失语症(PPA),后者进一步分为语义变异性(svPPA)、非流利变异性(nfvPPA)和logopenic变异性(lvPPA)。FTD病理学表现多为额颞叶损伤、不对称性皮质基底节萎缩。半数患者可见过度磷酸化的tau蛋白,归类为FTD-tau;其余tau蛋白阴性的可见泛素蛋白阳性(TDP-43、FUS蛋白),被归类为FTD-U。FTD-tau和FTD-TDP在FTD中占大部分,比例相似;FTLD-FUS不太常见,约占FTLD-U的10%-20%,占所有FTLD的5%-10%。FTD-tau病理学与bvFTD和nfvPPA相关性最大。除FTD外,FTD-tau还包括运动神经元病(MND)、进行性核上性麻痹(PSP)和皮质基底节变性(CBD)等。

  在临床怀疑CJD时,常需排除其他代谢性或炎性脑病,除典型的脑电图、临床表现外,PET或磁共振灌注显像等可见CJD病灶低代谢表现,而脑炎一般为代谢。此外,tau蛋白检查是否有助于鉴别CJD和脑炎?

  本文主要总结了tau蛋白定量分析对AD、大发体育CJD、FTD等神经系统疾病的诊断价值,表2归纳了tau蛋白值在相关疾病中的变化值。在临床应用中,应根据其在不同疾病中诊断的敏感性特异性综合考虑疾病的可能性,避免误诊;同时需结合其他临床及影像学检查综合评估,减少漏诊可能。

  注:AD,阿尔兹海默氏病;APD,不典型帕金森氏病;CJD,克雅氏病;DLB,路易体痴呆;FTD,额颞叶痴呆;PD,帕金森氏病;SMCI,稳定的轻度认知功能障碍。-,正常;+轻度升高;++,中度升高;+++重度升高;++++严重升高。

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