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大发体育李军民:急性白血病伴凝血功能障碍诊

  急性白血病(AL) 是发生于造血干细胞的恶性克隆性疾病,其克隆的白血病细胞增殖失控、分化障碍、凋亡受阻,在骨髓和其他组织中大量增生、浸润,而使得正常造血受抑制。发热、出血、贫血和感染是AL 的四大临床特征。半数以上AL 患者有出血症状,部位可遍及全身,多表现为淤点、淤斑,鼻出血、牙龈出血和月经过多、眼底出血等,严重的可出现中枢神经系统出血从而影响生命。血小板明显减少、大发在线体育血小板功能异常、凝血因子减少、白血病细胞浸润、细菌毒素等均可损伤血管而引起出血。恶性血液病患者常伴有出凝血、纤溶系统的功能紊乱,其出凝血功能障碍是普遍存在的病理生理变化。正常机体内凝血与抗凝血呈动态平衡,凝血活性增强或抗凝活性减弱均会使这种动态平衡失调。AL 患者由于凝血因子消耗或凝血因子抑制物存在,使一些凝血因子含量减少或活性下降,引起凝血机制障碍,病理性出血成为了其最常见的临床症状之一。大发在线体育目前研究也发现出凝血功能障碍也是AL 患者早期死亡的重要原因之一。特别是急性早幼粒细胞白血病(APL) ,出血更是患者早期死亡的首要因素。与此同时,血栓形成常见于AL 患者。部分患者同时存在出血与血栓形成,这也反映出凝血功能障碍发病机制的复杂性。

  在临床上,AL 的凝血功能障碍可表现为弥漫性血管内凝血(DIC) 。最常见的出血部位是中枢神经系统,占65% ~ 80%,也可发生在胃肠道和肺部。在肺部发生弥漫性肺泡出血,可能是被忽视的凝血功能障碍的表现,如果发生在APL 患者中则可能被误诊为维甲酸综合征。患者也可能发展化疗治疗期间血栓。发展为血栓形成的患者有明显的分子学特征包括表达CD2、CD15 和FLT3-ITD。有趣的是,变异型APL 的患者白血病细胞经常表达CD2,而这已被证实与门静脉血栓形成有关。此外,高细胞型的AL 患者以及有维甲酸综合征的APL 患者也较易发生血栓形成。新诊断的AL 患者常伴有D-二聚体(D-dimer) 的升高,纤维蛋白降解产物增多,以及血浆凝血酶原时间(PT) 、部分活化凝血活酶时间(APTT) 延长和低纤维蛋白血症。患者往往会产生严重的血小板减少症,可能是由于白血病细胞的骨髓浸润,也见于DIC 引起的血小板极度消耗。而接受化疗治疗的患者,也能因为化疗药物的骨髓抑制作用导致血小板降低,有些患者可以没有症状,或是血小板在骨髓造血恢复后可自行恢复。

  治疗相关的凝血功能障碍可表现为促凝血指标的下降,如凝血酶原片段1 + 2、抗凝血酶原复合物、D-dimer 及纤维蛋白肽A。同时纤维蛋白溶解指标,包括尿激酶型纤溶酶原激活剂(uPA) 和组织型纤溶酶原激活剂(tPA) ,大发在线体育也会有下降趋势。而有学者发现,大多数患者上述提到促凝血指标会在治疗最初的7 d 内回落至基线水平,但又会因为诱导治疗或发热再次上升。这一凝血功能的变化过程,可能与在治疗期间发生血栓形成有关。

  目前无单一实验室检测指标能圆满地明确诊断出凝血功能障碍。其诊断仍以临床表现和实验室检查为依据。联合应用多个实验室检测指标,可明显提高疾病的诊断率,而相应实验室检测指标都是处在动态变化中,因此动态监测临床价值更大。白血病治疗期间注意出凝血功能的各项指标的变化,应尽早检测PT、APTT、纤维蛋白原(Fbg) 、血小板、纤维蛋白降解产物( FDP) 和D-dimer 等常用实验室指标。临床可根据实验室检测结果及早对出凝血功能障碍作出诊断并给予预防和治疗,降低出血所致白血病患者病死率。

  AL 特别是APL 的凝血障碍类似于DIC。经典的DIC 过程包括两个方面,即内皮细胞损伤和激活凝血系统造成的高凝状态。此外,还有纤溶系统的二次应答。因此,可能同时存在凝血和纤溶指标升高。血小板和凝血因子被消耗,导致血栓形成及组织灌注不足,这个过程的最终结果就是出血。AL 患者中,凝血功能障碍不同于经典DIC过程的是蛋白C 和抗凝血酶Ⅲ的水平保持稳定。

  从AL 患者的外周血和骨髓中分离的白血病细胞中,发现了促凝物质,例如组织因子(TF) 和癌症促凝素(CP) 。TF 是在正常组织中启动凝血功能的因子,也是恶性疾病中一个重要的激活凝血系统的细胞活化物。细胞表面TF 的促凝活性通常处于休眠状态,直到被磷脂激活,如质膜变化的发生。当细胞死亡或凋亡发生时,可以启动TF 因子,从而开始凝血级联反应。由于白血病细胞有高的细胞死亡率和代谢周期,尤其是在化疗阶段,因此凝血酶生成和血栓的风险也相应增加。癌性促凝物(CP)

  CP 是一种半胱氨酸蛋白酶,在没有因子Ⅶ时参与激活因子Ⅴ,从而引起血栓形成。CP 被证明存在于实体肿瘤,也存在于白血病细胞,并在APL 患者中表达最高。这一发现被认为是AL 患者凝血功能障碍的又一假说。纤维蛋白溶解

  纤维蛋白溶解被认为在AL 凝血功能障碍中起重要作用。对患者的血液检测发现了DIC 及纤溶的证据。表现为纤维蛋白原降低、纤维蛋白降解产物增加、tPA 和uPA 的增加,纤溶酶原激活物抑制物1(PAI-1) 及A2-抗纤溶酶的下降等。纤维蛋白溶解的增加最初被认为是由DIC 造成的。然而最近有不同的看法。体外研究显示,新鲜分离AL 患者的骨髓细胞和NB4 细胞表达uPA 和tPA。用全反式维甲酸诱导分化的NB4 细胞进一步增加uPA 表达,而不升高tPA。然而,伴随着细胞分化,细胞表面上的uPA 受体也增加。这些纤溶活性抑制剂的上调抵消了PAI-1 和PAI-2 的增加。此外,升高的uPA 会在48 h 内下调并返回到其基线水平。使用地塞米松可以早期抑制全反式维甲酸应用导致的uPA 的上调。

  AL 细胞由于其表面过度表达Annexin Ⅱ,纤溶酶大量产生,引起原发性纤溶功能亢进,这可能是导致患者致命性出血的重要原因之一。研究表明Annexin Ⅱ表达增高与白血病细胞纤溶活性增高密切相关。随着细胞表面Annexin Ⅱ和uPA 受体阳性表达率的升高,白血病细胞促纤溶活性亦升高。提示白血病细胞表面Annexin Ⅱ 和uPA 受体共同参与了促纤溶作用。Annexin Ⅱ作为纤维蛋白溶解酶原和组织型纤溶蛋白溶解酶原激活物的共受体,参与纤溶酶的激活和产生。可知细胞Annexin Ⅱ的高表达增加了作为纤溶酶原(PLG) 和tPA的结合,加速了纤溶酶产生,纤溶酶过度表达导致异常纤溶亢进引起出血。蛋白水解

  有学者提出,AL 导致凝血功能障碍的原因之一是蛋白酶提高了蛋白水解,如弹性蛋白酶,它降解纤维蛋白原和其他凝血因子,随后导致出血。这一假说是基于对于白血病患者的血液研究。白血病患者的血液中发现了升高的蛋白酶和凝血因子水平的下降; 而体外研究则表明弹性蛋白酶有诱发凝血缺陷的能力。与典型的DIC 是消耗性凝血功能障碍不同,蛋白水解导致的凝血功能障碍是由于凝血因子和纤维蛋白原的破坏。大发在线体育细胞因子释放

  各种细胞因子通过一些复杂的相互作用在AL 的凝血功能障碍发挥重要作用。从白血病细胞中释放的细胞因子也可能介导凝血功能障碍。白血病细胞分泌各种细胞因子,包括白介素( IL) -1 和肿瘤坏死因子-(TNF-) 。然而,这些可能是激活TF 的结果,因为TF-Ⅶ复合物的形成可导致细胞内的-FGF、IL-1 和IL-8 基因的转录。此外在APL 患者中,接受全反式维甲酸分化的白血病细胞也可以分泌IL-1、IL-6、IL-8 和TNF-。这些细胞因子,特别是IL-8 和TNF- 可增加细胞凋亡并诱导内皮细胞的TF 上调。

  治疗凝血功能障碍的原则是去除病因。在AL 合并凝血功能障碍的治疗中,针对AL 的治疗尤为重要。只有AL好转,凝血功能障碍才有望根本改善。而白血病的诱导缓解治疗需要一定的时间,尽快纠正凝血指数的异常是保证白血病治疗效果、减少早期病死率的关键。AL 患者一旦发生了凝血功能障碍,则需要血制品的支持治疗。在最初的诱导治疗期,需要输注血小板,并保持血小板维持(0. 3 ~0. 5) × 108 /L 以上,必要时输注冷沉淀以维持纤维蛋白原在100~150 mg /L 以上。这可以有效预防出凝血功能异常。而对于APL 的患者早期使用ATRA 也是防止凝血功能障碍的有效方法。

  如患者发生了DIC,抗凝治疗是阻断DIC 病理过程的重要措施之一。无论处于高凝期,还是纤溶亢进期,都应对患者立即使用肝素治疗,以阻断促凝物质的释放,可以减慢DIC 的进展。近来研究表明肝素能有效地阻断内毒素引起的DIC 过程。目前研究多采用多次小剂量治疗。加大剂量并不能提高疗效,反而增加出血危险。目前用皮下注射给药,大发在线体育可持续稳定的吸收,并有助于肝素发挥恒定抗凝作用,又可避免因大量肝素由静脉注射致血液中肝素骤然升高所引起的出血等不良反应。在抗DIC 治疗中,应注意补充血容量,改善微循环,同时注意纠正酸中毒。白血病治疗期间应特别注意有关DIC 各种指标的变化,一旦出现凝血及纤溶指标变化,应及早处理。大发在线体育积极治疗原发病是终止DIC 关键之一,而抗凝治疗仍是终止DIC 病理过程的重要措施。

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